近日AM J HYPERTENS发表的一篇综述，总结了6类有望用于高血压治疗的新型药物，包括非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、氨肽酶A抑制剂（APA）、双重内皮素受体拮抗剂（ERA）、醛固酮合成酶抑制剂（ASI）、心房钠尿肽类似物及肝血管紧张素原抑制剂。

盐皮质激素受体（MR）在肾内皮细胞、血管平滑肌细胞、足细胞、系膜细胞和远端肾单位的上皮细胞中表达。在肾上皮细胞中，醛固酮与MR结合，引起水和钠的重吸收，从而升高血压水平。

(相关资料图)

美国心脏协会（AHA）关于难治性高血压管理的最新共识建议，除了最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统阻断剂、CCB和噻嗪类利尿剂之外，应将甾体类MRA拮抗剂螺内酯作为四线治疗药物。然而，这一建议是依据肾功能正常患者使用螺内酯的研究做出的。由于高钾血症风险增加，严重肾功能障碍（eGFR< 45 mL/[min·1.73m²）患者可能不适合使用螺内酯。尽管有证据表明，甾体类MRA通过减少蛋白尿和改善血压对慢性肾脏病（CKD）患者有益，但高钾血症是一个主要的限制因素，可导致治疗中断。

非甾体类MRA是一类新型药物，对MR具有更高的选择性，不容易引起高钾血症。非奈利酮是五种非甾体类MRA之一，在心脏和肾脏中分布均匀，数据显示非奈利酮可以延缓糖尿病肾病患者的肾功能下降，并降低心血管风险。有数据显示，当收缩压高于140 mmHg时，非奈利酮具有显著的降压作用。

其他在糖尿病肾病患者中显示出降压效果的非甾体类MRA包括Esaxerenone和Ocedurenone。

Esaxerenone半衰期长（约30小时），口服生物利用度高，主要通过胃肠道排泄。动物实验发现，在高血压糖尿病小鼠中，与螺内酯相比，Esaxerenone可改善蛋白尿、肾小球损伤、肾小管间质纤维化、炎症和氧化应激，并可减轻心肌肥厚。3期ESAX-HTN试验结果显示，Esaxerenone治疗原发性高血压效果不劣于依普利酮，然而前者的高钾血症发生率和停药率更高。

Ocedurenone可降低严重CKD患者的血压，对MR的选择性较高。2b期BLOCK-CKD试验是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，纳入162名未控制高血压合并CKD 3b–4期患者。与安慰剂相比，Ocedurenone可进一步降低收缩压水平，且UACR有下降的趋势。两种药物轻度高钾血症发生率相似，无严重高钾血症报告。CLARION试验是一项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，纳入未控制高血压合并CKD 3b–4期患者，评估Ocedurenone的疗效和安全性。该研究预计将于2025年1月结束。

大脑中氨肽酶A通过将血管紧张素II转化为血管紧张素III参与肾素-血管紧张素系统。动物实验结果显示，氨肽酶A抑制剂EC33可通过降低脑血管紧张素III水平来降低血压，不影响正常大鼠的血压或心率。

Firibastat是一种代谢为EC33的新型前药。研究表明，它可以通过降低全身加压素水平、降低交感神经张力和刺激压力反射来降低血压。一项多中心、开放标签2b期研究纳入256名原发性高血压患者，证明Firibastat是有效的。目前正在进行一项3期多中心开放标签、双盲、安慰剂对照试验，评估Firibastat的疗效和安全性，纳入750名难治性高血压患者，研究将于2024年7月完成。

内皮素-1是血管内皮细胞产生的一种肽，可引起血管收缩和内皮功能障碍，刺激醛固酮合成，并增加儿茶酚胺的释放。内皮素（ET）受体有两种类型：ETA和ETB。两者都存在于血管平滑肌细胞上，介导血管收缩，但只有ETB受体存在于内皮细胞，可以介导血管舒张。

选择性和非选择性内皮素受体拮抗剂已被研究用于治疗难治性高血压。单纯阻断ETA可能导致ETB受体的过度刺激，引起非选择性血管舒张、血管通透性增加、外周水肿加重以及血浆加压素和醛固酮水平升高。研究显示，与安慰剂相比ETA阻断药物能够显著降低收缩压和舒张压，但水肿和液体潴留风险也显著增加。因此，研究者把目光转向选择性靶向ETB受体而非ETA受体的药物。

Aprochitan是一种非选择性ERA，但对ETB受体的亲和力高出16倍，其半衰期长达44小时，可每天给药一次。一项随机双盲剂量反应研究结果显示，Aprochitan 10 mg、25 mg和50mg均具有较好的降压效果。Aprochitan组的水肿发生率和肝毒性均未增加，无严重不良事件，但血红蛋白和尿酸呈剂量依赖性下降。

醛固酮增多会导致心脏、血管和肾脏发生多种变化。试验和临床数据表明，醛固酮水平升高可引起中小型动脉损伤和纤维化。醛固酮阻断减少蛋白尿的效果比ACEI和ARB更好。

MRA是目前原发性醛固酮增多症（PA）治疗的主要药物。这类药物尽管有效，但可能会引起高钾血症、女性乳房发育不良、勃起功能障碍和月经紊乱等。醛固酮合成酶抑制剂是一类新兴的药物，用于治疗醛固酮增多症。醛固酮合成酶也称为CYP11B2，是醛固酮合成所必需的酶。醛固酮合成酶抑制剂无MRA的雄激素受体抑制作用，但其对钾水平的影响仍有待阐明。

心房钠尿肽（ANP）激活与鸟苷酸环化酶A受体偶联的A型钠尿肽受体，从而提高环GMP（cGMP）水平。静脉输注合成ANP已被证明可以降低高血压和血压正常受试者的血压并增加钠尿。

M-心房钠尿肽（MANP）在肾脏、血管系统和肾上腺中与GC-A结合后，介导钠尿、血管舒张和醛固酮抑制。2021年发表的一项开放标签的剂量递增试验结果显示，随着MANP剂量增加，血浆MANP和cGMP浓度增加，血浆醛固酮水平降低；尿钠排泄量也呈剂量依赖性增加；给药后2-12h内，各剂量组收缩压和舒张压均有所下降；24h时，5μg/kg组的收缩压和舒张压均保持降低，而2.5μg/kg组仅收缩压保持降低。

尽管ACEI和ARB可以有效阻断RAAS途径，但高钾血症和肾功能障碍可能影响这些药物的使用。靶向上游酶血管紧张素原（AGT），在肝脏中抑制AGT，阻断RAAS，可能会降低高钾血症和肾功能障碍的发生率。

IONIS AGT LRx是一种反义寡核苷酸（ASO）通过下调肝细胞中的AGT mRNA来降低血浆AGT水平。在健康志愿者中进行的1期试验证实了IONIS AGT LRx的安全性和耐受性。当ASO与GalNAc结合时，血浆AGT的剂量依赖性降低更显著。

一项2期试验结果显示，与安慰剂相比，IONIS AGT LRx组的绝对AGT水平显著降低，收缩压和舒张压有显著降低的趋势；肾素、血管紧张素II或醛固酮没有显著变化。另一项2期研究仅纳入服用2-3种稳定剂量降压药物的未控制高血压患者，结果显示，IONIS AGT LRx组的绝对AGT水平较安慰剂组显著降低，AGT降低百分比更高。这些差异在第8天出现，并持续到第92天。治疗组收缩压和舒张压有显著降低的趋势。目前，有3项临床试验正在进行中，以进一步评估这种药物。ASTRAAS将评估IONIS AGT LRx对服用≥3种药物的未控制高血压患者的真实血压、24h ABPM和血浆AGT的影响。ASTRAAS-HF将评估该药在收缩性心衰治疗中的作用。

除了ASO疗法，还有一类药物通过干扰血管紧张素原mRNA发挥作用。Zilebesiran是一种正在研究中的皮下RNA干扰（RNAi）治疗药物，靶向肝脏表达的血管紧张素原，用于治疗高血压。1期研究显示Zilebesiran治疗患者的血清AGT降低，血压下降。单次给予Zilebesiran（≥200mg）后2个月，观察到24小时收缩压平均下降>10 mmHg，并保持长达6个月。2期KARDIA 1试验正在进行中，将评估Zilebesiran单一疗法在未经治疗的轻度至中度高血压成人患者中的疗效和安全性。

文献索引：Olivia Blazek, George L. Bakris. Novel Therapies on the Horizon of Hypertension Management. American Journal of Hypertension, 2023, 36, 73–81.

关键词：